Sept millions de femmes par an dans le monde sont sous Tamoxifène pour le traitement d'un cancer du sein. Les effets bénéfiquesdu tamoxifène sur la survie des femmes traitées pour un cancer du sein sont certains.
Les effets secondaires du tamoxifène sontminimes et les complications graves sont rares. L'augmentation du risquede cancer de l'endomètre pour des doses de 20 mg/j est discutéeet, si elle existe, est faible (RR * 2 au lieu de 1,3).
La surveillance des femmes sous tamoxifène doit être essentiellement clinique et comprendre un examen annuel des membres inférieurs, del'appareil génital et un examen ophtalmologique. Tout symptôme,en particulier les métrorragies, doit être exploré. Il n'est pas démontré que la surveillance systématiquepar la cytologie endométriale ou l'échographie soit utile.
Le Tamoxifène est un anti-strogène non stéroïdiende synthèse très utilisé dans le traitement du cancer du sein. Plus de 7 millions de femmes par an dans le monde reçoiventce traitement. Son efficacité en terme de survie globale et de surviesans récidive n'est plus discutée chez la femme ménopauséerecepteurs positifs.
Les traitements de plus de 2 ans sont plus efficacesque ceux de moins de 2 ans. Le gain de survie est estimé à 30 % environ et 15 % pour les rechutes à 10 ans. Il est probableégalement que la prise de ce traitement diminue le risque de cancerdu sein controlatéral.
Ce traitement efficace est bien supporté et seulement 3 % desfemmes l'interrompent en raison des effets secondaires.
Le tamoxifène est un anti-strogène qui bloque l'effetde développement sur le tissu mammaire des strogènesessentiellement par inhibition des récepteurs aux strogènes. Cette action inhibe un certain nombre de facteurs de croissance autocrine et paracrine qui jouent un rôle dans la prolifération cellulaire. Bien qu'il soit sans aucun doute un inhibiteur de la croissance du cancer du sein, le tamoxifène a sur les autres organes des effetsdifférents tantôt anti-strogéniques tantôt strogéniques.
Ce sont ses effets strogéniques qui expliquent la conservation de la densité minérale osseuse chez la femme ménopausée, la diminution des taux de LDL cholestérol, l'augmentation de la sex-hormone binding globulin (SHBG) et la diminution du taux d'infarctus du myocarde mais aussiles hyperplasies de l'endomètre, l'augmentation de volume des fibromes et peut-être l'augmentation de fréquence des cancers del'endomètre.
doivent être connus et le médecin doit en prévenir les patientes lors de la prescription.
Les bouffées de chaleur sont rencontrées chez la majoritédes patientes; elles sont liées à l'effet anti-strogène.Des métrorragies, des leucorrhées, des vulvo-vaginites peuventsurvenir. Des nausées se voient dans 9,5 % des cas et disparaissentsi le produit est pris après le repas du soir. On peut aussi observerdes céphalées ou des vertiges (1,4 % des cas) et des manifestationsdermatologiques (sécheresse cutanée, rash, alopécies).
comportent une thrombopénie, plusrarement une leucopénie lors des premières semaines de prisemais n'imposant jamais l'arrêt du traitement. On a pu observer uneélévation de T3 ou T4 sans syndrome thyrotoxique. Enfin unehypercalcémie peut être observée en début detraitement en particulier chez les femmes ayant des métastases osseuses.
On constate chez les patientestraitées une diminution du taux d'anti-thrombine III et uneaugmentation de l'incidence des thromboses artérielles et veineuses. Un à 3 % des femmes traitées auront une phlébite;ce risque augmente en cas d'association avec de la chimiothérapie.
Des effets oculaires sont susceptibles desurvenir mais sont réversibles à l'arrêt du traitement.Il peut s'agir d'une atteinte :
Deux cent cinquante cas de cancers de l'endomètre chez desfemmes prenant du tamoxifène ont été publiésalors que près de 7 millions de femmes par an bénéficientde ce traitement.
Cependant il est bien connu que le risque de cancer de l'endomètreest plus élevé chez les femmes porteuses d'un cancer du sein (RR = 1,3) mais ce risque augmente lorsque la dose de tamoxifèneest de 30 à 40 mg/j (RR = 4,7) et lorsque le traitement estprolongé. Même si les risques de cancer de l'endomètreaugmentent un peu dans la population soumise au tamoxifène (RR *2), les cancers observés ont le même stade, la même histologie,le même grade et le même pronostic que la population générale.
Le risque vital encouru du fait du cancer de l'endomètre esttrès inférieur aux bénéfices obtenus par letraitement adjuvant à la dose de 20 mg étant donnéla gravité des récidives, des métastases ou des cancersdu sein controlatéraux dont le tamoxifène diminue de façoncertaine la fréquence.
Le tamoxifène à fortes dosespeut induire des cancers du foie chez le rat. Certains auteurs estimentqu'il existe une augmentation faible du risque relatif de cancer du foiechez des femmes traitées au long cours mais ce risque n'est pas formellementétabli.
Des étudesépidémiologiques ont montré une diminution de la morbiditéet de la mortalité cardio-vasculaire chez les femmes ménopauséestraitées par le tamoxifène. Cet effet est à rapporterà la baisse du taux de cholestérol LDL et à une augmentationdu HDL. On a montré également une amélioration à2 ans de la densité minérale osseuse du rachis lombaire.
En dehors de la surveillance recommandée à toutes les patientes traitées pour un cancer du sein celles qui sont sous tamoxifène doivent bénéficier d'une surveillance particulièreaxée sur plusieurs pôles :
Les membres inférieurs à la recherche de signes de phlébitessurtout si la femme a des antécédents d'accidents thrombo-emboliquesou, étant âgée, est souvent allongée. Une surveillancebiologique de l'antithrombine III peut se discuter. Le dosage des protéin es C et S et de la résistance de la protéine C activé e sont de la compétence des spécialistes de la coagulation et non à prescrire par le gynécologue. En cas de survenue d'unephlébite sous tamoxifène il vaudra mieux interrompre le traitementsurtout si celui-ci est simplement adjuvant. Sa reprise ne se discute aprèsdisparition des signes cliniques qu'en cas de nécessité thérapeutiquemajeure comme le traitement d'une métastase.
Des yeux : un examen ophtalmologique avec fond d'il est nécessairesi la femme se plaint de baisse de l'acuité visuelle. Un examen ophtalmologiqueannuel est souhaitable surtout si la prise est prolongée au-delàde 5 ans car les dépôts rétiniens peuvent êtreperceptibles avant toute baisse de la vision.
L'utérus : toute métrorragie post-ménopausiquedoit être explorée par échographie vaginale et, en casd'endomètre épais (> 4 mm), par hystéroscopie etcuretage. Les pseudo-hyperplasies de l'endomètre qui sont enfait des formations kystiques des couches profondes du myomètre avecatrophie de l'endomètre doivent être connues des échographisteset des gynécologues car elles ne nécessitent pas d'investigationsendo-utérines.
L'échographie endovaginale éventuellement associéeau Doppler couleur est proposée par certains avant le traitement puis 6 mois après le début puis annuellement. En cas d'endomètre d'épaisseur supérieure à8 mm, ils proposent une hystéroscopie-curetage. Ce type de surveillancequi suppose que le dépistage des cancers de l'endomètre chezles patientes à risque soit possible n'a pas été validépar une étude randomisée contrôlée.
En février 1996, le Collège américain des Gynécologues-Obstétriciensa proposé le guide de bonnes pratiques suivant pour les patientessous tamoxifène :
Les praticiens doivent être informés de l'augmentationde fréquence du cancer de l'endomètre chez les femmes soustamoxifène; les procédés de dépistage ou dediagnostic de ces cancers sont laissés à leur initiative.
On doit rechercher une hyperplasie de l'endomètre ou un cancerchez les patientes qui n'ont pas de cancer du sein mais qui sont sous tamoxifènedu fait d'un essai de prévention du cancer du sein.
Si une femme sous tamoxifène a une hyperplasie atypique del'endomètre, il faut faire un curetage et interrompre le traitement.
Si le traitement par le tamoxifène doit être poursuivi,on doit faire une hystérectomie chez les femmes qui ont une hyperplasieatypique.
Chez une femme traitée pour un cancer du sein et qui a eu soustamoxifène un cancer de l'endomètre, le traitement par letamoxifène peut être repris selon l'avis du praticien qui aen charge le cancer du sein.
Les effets bénéfiques du Tamoxifène sur la surviedes femmes traitées pour un cancer du sein sont certains. Les effetssecondaires sont minimes et les complications graves sont rares. L'augmentationdu risque de cancer de l'endomètre pour des doses de 20 mg/j estdiscutée.
La surveillance des femmes sous Tamoxifène doit comprendre celle des membres inférieurs, des yeux, de l'appareilgénital. Tout symptôme pathologique doit être exploré. Il n'est pas démontré que la surveillance cytologique endométrialeou échographique systématique soit utile.
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J. Lansac, A. Diouf
Département de Gynécologie-Obstétrique, Reproductionet Médecine Ftale, CHU Bretonneau, 37044 Tours Cedex.
